注射用水与纯化水的水质区别

注射用水与纯化水的水质区别

如将美国药典中纯化水与注射用水的水质标准作一比较，就可看出二者的主要区别。它们的理化指标相同，但注射用水对热原及微生物的要求高于纯化水。表1.1列出了美国药典中纯化水和注射用水热原和微生物的区别。

表1.1    美国药典中纯化水与注射用水热原和微生物的区别

纯化水与注射用水二者的区别还在于制水工艺，纯化水的制备工艺可以有各种选择，但各国药典对注射用水的制备工艺均有限定条件，如美国药典明确规定注射用水的制备工艺只能是蒸馏及反渗透，中国药典则规定注射用水的生产工艺必须是蒸馏。这些是各国根据本国的实际情况用以保证注射用水质量的必要条件。

制药用水制备方法选定原则

制药用水系统除控制化学指标及微粒污染外，必须有效地处理和控制微生物及细菌内毒素的污染。纯化水系统可采用反渗透，而注射用水系统则更多地使用蒸馏法，蒸馏水机往往是纯化水系统分配循环回路（用水回路）中的主要用水点。

从制药用水源水的选择上，美国药典有较大的灵活性，按其规定，注射用水可以由饮用水经蒸馏或反渗透制得，并不要求企业必须用纯化水为源水来制备注射用水。当然美国的饮用水标准与中国的并不相同。专家们认为，美国药典的这种灵活性赋予了“条款”广泛的适用性，从其对制药用水系统的论述看，它对水质的控制绝不局限于以往的项目及指标上，而且延伸到了系统的设计、建造、验证及运行监控等各个方面。

国内注射用水均采用蒸馏法，这当然与国内反渗透器的质量现状有关。应当指出，不同的蒸馏水机对源水要求不同，不同型号的蒸馏水机，由于性能上的差异，它们可以分别以纯化水、去离子水、深度软水为源水，制备得到符合标准的注射用水。另一方面，以符合饮用水标准的水为源水来制备纯化水，或以符合标准的纯化水来制备注射用水，并不一定能保证出水达到规定的标准，这与所选用设备的性能相关。还应当指出，源水的水质必须监控，取水点应尽可能避开污染源。

制药用水的生产采用连续的处理步骤，每一步均有其特殊的水质控制要求，它必须达到设定的处理能力，此外，它还应能保护其后道步骤的有效运行。

美国药典将注射用水的最后一道工序只局限于反渗透和蒸馏。蒸馏法历史悠久，结果可靠。其他技术，如超滤技术，虽然有可能用于注射用水的生产，但尚未广泛应用，目前在中国药典及国外药典中均没有作为注射用水的成熟工艺正式收载。从微粒控制的角度看，反渗透、超滤及蒸馏可以认为是制水工艺的适当选择表1.2所列数据表明了杂质颗粒大小与水处理的关系。

表1.2     杂质颗粒大小与水处理方法的关系

图1-1制药用水有序处理步骤

    制药用水制备方法的选定及有序处理可参考美国药典（24版）“制药用水有序处理原则”（见图1-1）。

制药用水的贮存

1. 贮罐及其选用

制药用水系统中，纯化水的贮存和注射用水的贮存具有相似的要求和微生物控制标准。贮罐设计的理念极其相似，在制药用水贮罐设计的标准中，影响确定贮罐的类型和容量以及微生物控制方法和主要因素是用户的水质要求和用水量负荷高峰与低谷的分布情况，贮罐需要的数量、使用周期和时间。贮罐的设计是为了确保预处理和最终处理水供应之间的平衡，以及系统是否需要再循环。仔细考虑这些因

表2.1  工艺用水系统中设置贮罐与否的比较

素，确定恰当的设计标准，对制药用水系统的建造成本以及系统的成功使用都会有明显影响，而制药用水系统的所谓成功，就是能够以一个较小的处理系统来满足工艺用水的高峰要求，并且使用水量方便，容易保持工艺要求的用水水质标准。

从满足生产要求看，贮罐应有足够大的容量。然而大的贮罐，其内表面积大、水流动速度低，容易长菌。此外，在用水量不同时，贮罐需要以通气（充氮或以空气作动力学的补偿）来保持适当的压力平衡。贮罐顶部通气区域存在低温点是水系统污染的风险因素，应予以高度重视。

制药用水贮罐容量的大小，应以满足不同产品生产时用水高峰期的需要为原则，即不同产品生产的任何用水高峰时，贮罐内的水位均不得低于输送泵所要求的水位（通常为1.2m左右）。否则水泵空转，一则造成机械故障甚至泵的损坏，二则使生产供水中断或达不到规定需要量而影响生产。此外，贮罐的容量还应保证有足够量的储备水，以便在进行维修和出现某一故障时，能有序的将系统关闭。

制药用水贮罐的容积，应该根据各工艺用水点的用水量之和以及循环管道流水量的变化参数来确定，但这些资料在实际生产中很难准确获得。因此，通常可用以下经验公式近似地估算贮罐容积大小。

循环水系统贮罐的容积：

                   V=Qt

式中V——贮罐的容积，m³；

    Q——连续生产，一天中每小时的最大平均用水量，m³/h;

t——贮罐每天最大连续出水的持续时间，h。

当难以收集上述数据时，可根据每个产品生产周期中工艺用水量的百分数（经验值）来确定，例如，对每天工艺用水量不大的生产线用贮罐，其容积可取工艺用水量的50%~100%；对每天工艺用水量较大的生产线贮罐，则可取25%~30%。

在制药用水系统中广泛采用的贮罐可分为立式贮罐与卧式贮罐两种类型。按照贮罐能否进行在线灭菌来分，又可将贮罐分为受压贮罐（压力容器）和常压贮罐（非压力容器）。

在大多数情况下，当贮罐的容积不十分大时，采用立式贮罐是比较合理的，因为这种情况下，贮罐容积的利用率较高，比较容易满足输送泵对水位的要求。

在国外，不仅注射用水系统设置在线灭菌，不少纯化水系统也设置了在线灭菌设备，为确保对系统的安全运行创造必要的条件。当制药用水系统拟采用纯蒸汽灭菌作在线灭菌时，必须使用耐压的贮罐。在此情况下，贮罐应安装安全阀。

为满足产品的特殊需要，贮罐可以设置高纯氮充氮保护功能，充氮量可自动调节，氮气不断充入，使贮罐内部始终略为保持正压。当用水量大时，充氮量加大；用水量小时，充氮减少。贮罐还应有防止蒸汽在系统中过滤器积存冷凝水后长菌的措施，应对过滤器定期进行检查。

常见的管道配件叙述如下：

1. 进水管

在纯化水或蒸馏水入贮罐的进水管道上应安装适当的阀门，以便必要时隔离进水管路。进水管路至罐体边缘应留150~200mm距离，以方便安装和拆卸。贮罐进水管的管径按照输送水泵的流量或工艺用水的最大设计秒流量计算。

1. 出水管

    制药用水系统由于水质优良，不必担心管道堵塞。出水管的安装应当考虑到必要时将贮罐内的水全部排空的要求，因此通常设置在贮罐的底部。出水管的管径按照工艺用水的最大设计秒流量计算。

1. 溢流管

纯化水贮罐上可设置溢流水管（注射用水贮罐一般不设溢流管），用于控制贮罐内部的最高水位。溢流管口底应在允许最高水位以上20mm，溢流管径应比进水管大一些。为了保护贮罐内贮水不会受到污染，溢流管不得直接与排水系统相通，其间要有卫生型水封，溢流管上不允许安装阀门。

新型的纯化水系统，因设有在线灭菌系统而不设溢流管。当贮罐内水位达到高水位时，纯化水停止生产，自动转入内循环程序；一旦水位下降时，纯化水系统又转入正常运行。

1. 水位指示装置

    制药用水贮罐目前有两类水位指示装置：一类为可视液位计，例如玻璃管水位计，使用这类水位计的问题是存在污染的风险，因为玻璃管水位计中的水在一定程度上说是死水，容易长菌，也不便清洁和消毒；另一类为电信号水位控制装置，对于为避免微生物污染经常需要采用密闭贮罐的制药用水系统来说，这类水位控制装置的使用越来越多。

1. 排水管

    为了放空贮罐和排出在线清洗（CIP）时使用的清洗液，贮罐需要设置排水管。排水管口可由贮罐底部接出，排水管道上应安装阀门，用于隔离贮罐内外。排水管径一般在40~50mm左右。

1. 呼吸过滤器

   工艺用水过程中，为避免因贮罐内部水位变化而造成的水体污染。在贮罐的顶部需安装孔径为0.22цm的除菌级疏水性过滤器。

1. 喷淋装置

    为满足定期清洁的要求，贮罐顶部需设置喷淋装置（喷淋球或喷淋管），以便必要时进行在线清洁。

对于采用再循环的工艺用水系统，贮罐的设计应包括在其内部顶上设置的在线清洗用的喷淋球（立式贮罐）和横向喷淋管（卧式贮罐），以确保贮罐所有的内表面随时处于湿润状态，用以控制工艺用水系统中的微生物。为了提高清洗质量，通常卧式贮罐使用的喷淋管，在喷淋管的各个方向上设置有特殊的万向喷嘴。

注射用水的贮罐，应根据注射用的贮存方式，如保温贮存或常温贮存，决定是否给贮罐设计保温夹套或设排风扇。对需加热贮存的工艺用水贮罐，一般设夹套，夹套接锅炉蒸汽，以保持水温；有时需另设热交换器，降低贮罐中水的温度，以防止水温过高，影响输送泵的正常运行。

为了避免贮罐内吸入的二氧化碳对水的电导率产生不良影响，可以采用充氮保护的方法。在用水高峰时，经过无菌过滤氮气的送气量自动加大，始终保证贮罐内部维持正压；在用水量小时，送气量自动减少，但仍对贮罐外维持一个微小的正压。这样做的好处是防止水中氧含量的升高、二氧化碳进入贮罐并能防止微生物污染。

由于贮罐有放空管对水位的变化作动力学的补偿，因而在贮罐罐顶上方应配以疏水性的除菌级呼吸过滤器，以减少进出水时可能造成的外部空气中微生物和固体粒子进入贮罐后污染贮水。另一个防止贮罐内部水被空气污染的办法是采用气体排气自动控制系统，将经除菌过滤的空气不断地输入贮罐中，其工作原理与充氮保护相同。

工艺用水系统中单个贮罐的最大体积往往受厂房设施中有效空间的。有时不得不采用多个贮罐以获得所需的贮水容量。在这种情况下，贮罐与贮罐之间连接管道必须进行精心设计、精心施工，注意避免贮罐之间连接管道上可能出现的死水管或盲管。应特别注意采取预防措施，确保有足够的水流流过所有的供水点和回水管道，满足工艺用水系统对微生物控制的特殊要求。

按照药品生产质量管理规范（GMP）的要求，贮罐应尽可能设置在接近用水点的位置，贮罐设置的位置应同时考虑投资及运行成本。理想的方案是将贮罐设置在既靠近制水设备，又靠近用水点的位置，还应注意方便操作，便于维修的实际需要。

对于贮罐的选用，在大多数情况下采用立式贮罐是比较合理的，因为立式贮罐可满足罐内水位不会降到系统输送泵的净正吸水压头（泵的这个吸水压头通常为1.2m以下）所要求的水位之下，所需要的贮水容积相对来说较小，也即贮罐容积的利用率较高。但如果贮水系统所在的房间高度不高，罐顶所处的空间有限，则应选择卧式贮罐。

当工艺用水系统灭菌采用压力纯蒸汽时，需要采用耐压贮罐。这样，可以使贮罐在较高的压力和温度下正常工作。不过，由于贮罐按照压力容器的要求制造，作为压力容器应安装安全阀。

采用耐压贮罐的缺点是费用较高。而当工艺用水系统使用常压的热水或流通蒸汽，或者是其他化学方法灭菌时，可以采用常压贮罐。一般情况下，贮罐设有液位控制器，以保证有足够的水在使用回路中保持循环。贮罐还应设有纯蒸汽灭菌装置，必要时可对整个工艺用水系统灭菌。在特殊的情况下，贮罐可以设置高纯氮充氮保护功能。

2. 贮罐的材料及制造要求

与制药用水接触的贮罐罐体材料