指导原则编号：
【 | H | 】 | G | C | L | 3 | - | 1 |
化学药物临床试验报告的结构与内容技术
指导原则
二○○四年十一月
目 录
临床试验报告是对药物临床试验过程、结果的总结，是评价拟上市药物有效性和安全性的重要依据，是药品注册所需的重要文件。
本指导原则的目的是向药品注册申请人（简称申请人）或/临床研究者提供合理思路，以便于其能够整理出内容完整、表述明确、结构良好、易于评价的临床试验报告。临床试验报告应该对试验的整体设计及其关键点给予清晰、完整的阐述；对试验实施过程应条理分明地描述；应该包括必要的基础数据和分析方法，以便于能够重现对数据和结果的分析。
本指导原则包括了以下的临床研究：I期临床试验(耐受性试验和临床药代动力学试验)、II期/III期临床试验、生物利用度/生物等效性试验。关于这几类临床研究的技术要求，请参阅相关的指导原则。本指导原则主要针对试验报告的格式和内容进行阐述，也适用于其它以注册为目的的临床研究。
本指导原则只对临床试验报告的结构和内容提出了原则框架，列出了报告中应涵盖的基本点，不可能做到完全细化。鉴于临床研究的复杂性，对格式和内容可根据研究的具体情况进行适当的调整。
首篇是每份临床试验报告的第一部分内容，所有单个的临床试验报告均应包含该部分内容。
包括受试药物通用名、研究类型、研究编号、研究开始日期、研究完成日期、主要研究者（签名）、研究单位（盖章）、统计学负责人签名及单位盖章、药品注册申请人（盖章）、注册申请人的联系人及联系方式、报告日期、原始资料保存地点。
列出整个临床试验报告的内容目录和对应页码。
对所完成的研究的摘要介绍，应以重要的数据体现结果，而不能仅以文字和P值来叙述。如需要，应附有完成的各期临床试验一览表。
须申明完成的临床试验严格遵守赫尔辛基宣言（the Declaration of Helsinki）的人体医学研究的伦理准则，须申明本临床试验方案及其修订申请均经伦理委员会（IEC或IRB）审核批准，须提供伦理委员会批准件，须提供向受试者介绍的研究信息及受试者的知情同意书样本。
列出临床试验主要研究人员的姓名、单位、在研究中的职责及其简历（列于附件中），主要研究人员包括主要研究者及各中心主要参加人员、统计学分析的负责人、临床试验报告的撰写人。
临床试验报告中所用的缩略语的全称。
本部分内容为各类临床试验报告的格式中所包含的主要项目的原则性说明。
1.1 引言
对试验的管理结构和实施GCP的情况进行描述。
管理结构包括主要研究者、主要参加人员、指导委员会、管理/监查/评价人员、临床试验机构、统计分析人员、中心实验室设施、合同研究组织（C.R.O.）及配送管理等。
实施GCP的情况指试验参加人员的培训、监查/稽查情况、发生严重不良事件的报告制度、实验室质量控制情况、统计/数据管理情况以及研究中发生的问题及其处理措施等。
详细描述试验用药在临床试验中的应用过程及其相关事宜。
列出试验用药的名称、剂型、规格、来源、批号（如采用多个批号，对各受试者采用的药物批号应登记）、效期及保存条件，对特殊情况的对照药品应进行说明和评价。对试验用药的用法用量（包括剂量及其确定依据、给药途径、方式和给药时间安排）应详细描述。
详细描述随机化分组的方法和操作，说明随机号码的生成方法，应在附件中提供随机表（多中心的研究应按各中心分别列出）。
描述盲法的具体操作方式（如何标注瓶签、编盲过程、设置应急信件，双模拟技术等）、紧急破盲的条件、数据稽查或期中分析时如何确保盲法的继续、无法设盲或可以不设盲的合理理由并说明如何控制偏倚。
描述除试验药品外的其他药品的使用、禁用、记录情况及其规定和步骤，并评价其对受试药物的结果观察的影响，阐明如何区分和判断其与受试药物对观察指标的不同效应。描述保证受试者良好依从性的措施（如药品计数、日记卡、血/尿等体液标本药物浓度测定、医学事件监测等）。
1.4.5 有效性和安全性指标
包括具体的有效性和安全性指标、实验室检查项目、测定时间安排、检测方法、负责人员、流程图、注意事项、各种指标的定义及其检测结果（如心电图、脑电图、影像学检查、实验室检查等）。说明不良事件数据的获得方法，实验室检查发现的不良事件的判断标准及其处理等。
如采用的有效性或安全性指标是非常规、非标准的特殊指标，应当对其准确性、可靠性和相关性进行说明。
判断疗效的主要终点指标应清晰阐述，并提供相应的确定依据（如出版物、研究指导原则等）。如使用替代指标，应提供相应依据。
测定药物浓度时，详细说明生物样本的采样时间和服药时间之间的相隔时间，服药及采取标本时，饮食、合并用药、吸烟、饮酒和喝咖啡等的可能影响。样本处理和测量方法应进行方法学确证，特殊情况应加以说明。
1.4.6 数据质量保证
对保证指标测量的数据达到准确可靠的质量控制过程进行简要阐述，包括监查/稽查的情况、数据录入的一致性、数值范围和逻辑检查、盲态审核及揭盲过程等。必要时，须提供质量控制的有关文件，如数据一致性检查、数值范围和逻辑检查的原始记录、盲态审核时的原始记录、研究者与监查员间交流的质疑表等。
1.4.7 统计处理方案及样本量确定
应明确列出统计分析集（按意向性分析原则确定的全分析集FAS、符合方案集PPS、安全性数据集）的定义、试验比较的类型（如优效性、等效性或非劣效性检验）、主要指标和次要指标的定义、各种指标的统计分析方法（为国内外所公认的方法和软件）、疗效及安全性评价方法等。
重点阐述如何分析、比较和统计检验以及离群值和缺失值的处理，包括描述性分析、参数估计（点估计、区间估计）、假设检验以及协变量分析（包括多中心研究时中心间效应的处理）。应当说明要检验的假设和待估计的处理效应、统计分析方法以及所涉及的统计模型。处理效应的估计应同时给出可信区间，并说明估计方法。假设检验应明确说明所采用的是单侧还是双侧，如果采用单侧检验，应说明理由。
对各种主要和次要指标的定义应清晰明确，分析时对某些有数据病例的剔除应解释原因并加以详细说明。对研究中任何统计方案的修订须进行说明。
提供样本含量的具体计算方法、计算过程以及计算过程中所用到的统计量的估计值及其来源依据。
1.4.8 试验进行中方案的修改
试验方案不宜更改。对进行中的研究进行的任何修改（如治疗组改变、入选标准改变、给药剂量改变、样本量改变等）均应说明，并应有伦理委员会批件。对更改的时间、理由、更改过程及有无备案进行详细阐述并论证其对整个研究结果评价的影响。
1.4.9 期中分析
说明有无期中分析。如进行期中分析，应按照所确定的试验方案进行并说明α消耗函数的计算方法。
1.5 结果
1.5.1 研究对象
参加试验的所有受试者人数可以图表方式加以描述，包括筛选人数、随机化人数、完成试验人数及未完成试验人数。
对所有未完成试验的受试者应按中心和试验分组列出随机编码、人口学信息（如年龄、性别）、入组及最后一次访视时间、药物剂量、同时合用其他药物的情况、未完成试验的原因（如失访、不良事件、依从性差等）、是否对其继续随访及停药时是否破盲等进行分析说明。
1.5.1.2 试验方案的偏离
所有关于入选标准、排除标准、受试者管理、受试者评估和研究过程的偏离均应阐述。报告中应按中心列出以下分类并进行总结分析：
1.5.2 有效性评价
对参加效应分析的受试者应进行明确的定义，如所有用过试验药物的受试者或所有按试验方案完成试验的受试者或某特定依从性的所有受试者。
一般应采用全分析集进行分析。对使用过受试药物但未归入效应分析数据集的受试者的情况应加以详细说明。
1.5.2.2 人口学和其他基线数据
以主要人口学指标和基线特征数据进行试验组间的可比性分析。基线的可比性分析一般采用全分析集分析，必要时还需采用符合方案集分析。分析的内容应包括年龄、性别和种族等人口学指标和适应症的病情、病程、影响疗效/效应分析的因素和主要疗效指标的基线值。
1.5.2.3 依从性
每个受试者在试验期间对试验方案的依从性应予测评及分析。
描述保证和记录依从性的方法和指标，如随访次数、用药计数、日记卡及各项监测指标等。必要时可行血/尿等体液标本的药物浓度测定。
1.5.2.4 合并用药
分组列出试验期间所有受试者的合并用药情况。
1.5.2.5 疗效/效应的分析
所有疗效/效应指标均应给予明确定义。以主要疗效指标和次要疗效指标、药效/药代动力学参数等比较处理组间差异。根据试验方案进行全分析集分析和符合方案集分析。
1.5.2.6 有效性小结
通过主要和次要疗效指标的分析，简要小结受试药的有效性及临床意义。
1.5.3 安全性评价
只要使用过至少一次受试药物的受试者均应列入安全性分析集。包括三个层次：第一、受试者用药/暴露（exposure）的程度，指试验药物的剂量、使用时程，用药的受试者人数。第二、以合理的方式对常见的不良事件和实验室指标的改变进行归类，以合适的统计分析比较各组间的差异，分析影响不良反应/事件发生频率的可能因素（如时间依赖性、剂量或浓度、人口学特征等）。第三、严重的不良事件和其他重要的不良事件（指需要采取临床处理，如停药、减少剂量和其他治疗手段的不良事件）。通常通过分析因不良事件而退出研究的受试者来确定。所有不良事件应明确与药物的因果关系。以图表的方式对出现的不良事件进行总结，对重点关注的不良事件进行详细地描述。受试药和对照药出现的不良事件均应报告。
1.5.3.1 用药/暴露的程度
用药/暴露时间以药物使用时间的平均数或中位数来表示，可以采用某特定时程有多少受试者数来表示，同时应按年龄、性别、疾病等列出各亚组的数目。
用药/暴露剂量以中位数或平均数来表示，可以表示成每日平均剂量下有多少受试者数。
可以将用药/暴露剂量和用药/暴露时间结合起来表示，如用药/暴露至少一个月，某剂量组有多少受试者，同时应按年龄、性别、疾病等列出各亚组的数目。可能时同时提供发生不良事件或实验室检查异常时的药物浓度。
1.5.3.2 不良事件分析
对受试药和对照药的所有不良事件均应进行分析，并以列图表方式直观表示，所列图表应按不良事件累及系统显示其发生频度、严重程度以及与用药的因果关系。
分析时比较受试组和对照组的不良事件的发生率，最好结合事件的严重程度及因果判断分类进行。需要时，尚应分析其与给药剂量、给药时间、基线特征及人口学特征的相关性。
每件严重不良事件和主要研究者认为需要报告的重要不良事件应单列开进行总结和分析，并附病例报告。附件中提供发生严重不良事件和重要不良事件的受试者的病例报告，内容包括病例编号、人口学特征、发生的不良事件情况（发生时间、严重程度、持续时间、处理措施、结局）和因果关系判断等。
1.5.3.3 与安全性有关的实验室检查、生命体征及体格检查
对每项实验室检查值及生命体征、体格检查指标进行描述，对试验过程中每一时间点（如每次访视时）的每个指标也应描述。提供相应的分析统计表，包括实验室检查出现异常或异常值达到一定程度的受试者人数。
根据专业判断，在排除无临床意义的与安全性无关的异常外，对有临床意义的实验室检查异常应逐例加以分析说明，对其改变的临床意义及与受试药物的关系（如与药物剂量、浓度的关系、与合并用药的关系等）进行讨论。
1.5.3.4 安全性小结
对受试药的总体安全性进行小结，重点关注导致给药剂量调整的或需给予其他治疗的或导致停药的或导致死亡的不良事件。阐述所发生的不良事件对受试药临床广泛应用时的可能意义。
1.5.4 讨论和结论
对临床研究的有效性和安全性结果进行总结，讨论并权衡受试药的利益和风险。不要简单地重复结果，也不要引出新的结果。结论应清晰明确，对其意义和可能的问题应结合文献加以评述，阐明对个体患者或针对人群治疗时所获的利益和需注意的问题以及今后进一步研究的意义。
1. 5. 5 统计分析报告
统计分析报告列于附件中，统计分析报告的内容包括以下几部分：
1）对整个临床试验中资料的收集和整理过程的简单描述。包括：临床试验的目的和研究设计、随机化、盲法及盲态审核过程、主要指标和次要指标的定义、统计分析集的规定、以及在资料整理过程中对缺失值和离群值的处理等内容。
2）对统计模型进行准确而完整地描述。包括选用的统计分析软件（注明统计软件全名及版本）、统计描述的内容、对检验水准的规定，以及进行假设检验和建立可信区间的统计学方法的选择及其理由。如果统计分析过程中进行了数据变换，应同时提供数据变换的理由和依据。
3）各组病例入选时的基线特征描述及统计检验结果。
4）疗效/效应的分析包括各组病例的各类观察指标（主要指标、次要指标等）的统计描述和假设检验结果。应给出每个观察时间点的统计描述结果。列出假设检验中的检验统计量、P值。例如，两个样本的t检验的结果中应包括每个样本的例数、均值和标准差、最小和最大值、两样本比较的t值和P值；用方差分析进行主要指标有效性分析时，应考虑治疗、中心和分析指标基线值的影响，进行协方差分析；对于交叉设计资料的分析，应包括治疗顺序资料、治疗顺序中的患者数、每个阶段开始时的基线值、洗脱期及洗脱期长度、每个阶段中的脱落情况，以及用于分析治疗、阶段、治疗与阶段的交互作用方差分析表。
5）各组病例安全性评价，主要以统计描述为主，包括用药/暴露情况（用药持续时间、剂量、药物浓度）、不良事件发生率及不良事件的具体描述；实验室检测结果在试验前后的变化情况；发生异常改变及其与试验用药品的关系。
6）多中心研究时，内容应包括各中心受试者的入选情况，试验方案的偏离、人口学等基线数据的描述性分析，主要疗效指标和次要疗效指标的统计描述，发生的不良事件的情况及处理和描述性分析。
以上结果应尽可能采用统计表、统计图表示。统计分析结论应用精确的统计学术语予以阐述。所有统计计算程序应以文件形式保存以便核查。
1.5.6 多中心临床试验中各中心的小结
多中心研究的各中心应提供小结表（见附件的样表）。各中心小结表一般由该中心的主要研究者填写，须有该单位的盖章及填写人的签名。内容应包括该中心受试者的入选情况、试验过程管理情况、发生的严重和重要不良事件的情况及处理等，各中心主要研究者对所参加的临床试验的真实性的承诺等。
1.6 参考文献
以温哥华格式(Vancouver style)列出研究报告的有关参考文献，其主要文献的复印件列于附件中。
2.1 耐受性试验的报告格式
2.2 临床药代动力学试验的报告格式
8）受试药物（名称、剂型、来源、批号、规格、有效期、保存条件）
9）给药途径及确定依据
10）剂量设置及确定依据
11）生物样本采集（样本名称、采集时间、处置方法）及试验过程
12）生物样本的药物测定
13）统计处理方案
14）试验进行中的修改
15）研究结果数据（20％受试者的样品色谱图及随行质控样品色谱图、各种生物样本实测数据、数据处理、统计方法及结果、药代动力学参数、药—时曲线）
16）发生的不良事件的观察及分析（包括实验室检查结果）
17）结果分析与评价（应包括不良反应观察）
18）结论
19）有关试验中特别情况的说明
20）主要参考文献
21）附件（1、2、